CRMed:李蘇昕/王建團隊揭示STING影響腫瘤免疫治療的時間窗效應(yīng) |

CellPress：

目前靶向STING的抗腫瘤藥物臨床瓶頸是什么？

李蘇昕教授：

STING是腫瘤免疫治療的明星靶點，自2015年諾華與Aduro聯(lián)合開發(fā)ADU-S100以來，有數(shù)十種小分子藥物與遞送制劑進入臨床試驗研究，然而目前尚未有藥物獲批上市。由環(huán)二核苷酸（CDN）衍生而來的第一代STING激動劑在體內(nèi)易降解、半衰期短、難以跨細胞膜屏障。后續(xù)研發(fā)的非CDN類激動劑在一定程度上克服了上述局限，但使用時以瘤內(nèi)注射給藥方式為主，不適用于深層腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶。近年來，ADC、外泌體、納米粒等藥物制劑被逐漸開發(fā)，提高了STING激動劑的成藥性，但在臨床中仍遭遇響應(yīng)率不高、毒副作用大等困境。新一代STING激動劑的研發(fā)方向是實現(xiàn)系統(tǒng)給藥（目前已有口服產(chǎn)品正準備進入臨床試驗）并提高治療指數(shù)，基于本項目研發(fā)的STING膠束激動劑有望在時間與空間維度進一步提高治療的精準性，目前正處于I期臨床試驗。

CellPress：

本項研究對以STING為靶點的抗腫瘤藥物開發(fā)有什么啟示？

李蘇昕教授：

STING被激活后會迅速完成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-溶酶體的轉(zhuǎn)運，最終被降解導(dǎo)致免疫效應(yīng)沉默，作為機體自我保護的機制。因此小分子激動劑的治療窗口期非常狹窄（<12小時），難以為抗腫瘤免疫系列事件持續(xù)提供信號輸出。我們采用了“刺激-鎖定”原理構(gòu)建了制劑D-SAM，不僅提高藥物體內(nèi)穩(wěn)定性與促進跨細胞膜內(nèi)吞，同時借助高分子載體的質(zhì)子海綿效應(yīng)防止活化的STING蛋白被溶酶體快速降解，從而延長了STING活化時間窗（>48小時），最終促進樹突狀細胞對腫瘤抗原的加工呈遞與效應(yīng)T細胞的活化浸潤，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，經(jīng)動物實驗驗證不會造成系統(tǒng)免疫毒性。該研究提示以STING為代表的免疫信號通路的時間節(jié)律可能成為未來藥物設(shè)計的關(guān)鍵考量因素。

CellPress：

目前基于STING的腫瘤免疫研究還有哪些值得探討的方向？

李蘇昕教授：

其一是STING信號通路的分子調(diào)節(jié)機制。近年來磷酸化、乳酸化、棕櫚?；确肿有揎椧驯蛔C明參與到STING的構(gòu)象轉(zhuǎn)變與胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，因此系統(tǒng)性闡明STING上下游的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機制有助于進一步理解STING影響免疫系統(tǒng)的規(guī)律。其二是STING表達的空間異質(zhì)性。STING幾乎表達于所有細胞類型，我們前期發(fā)現(xiàn)1型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1）在STING抗腫瘤免疫應(yīng)答中的重要作用，但更多類型細胞中STING激活后所造成的細胞命運和生物效應(yīng)有待進一步挖掘，這可能為未來靶向藥物的設(shè)計以及用藥人群的入排標準提供參考。